[Laguna]

Начальным этапом установления контакта бластоцисты и эндометрия является стадия аппозиции. Свободная подвижность бластоцисты в эту стадию прекращается. Осуществляется аппозиция как за счет секреции определенных веществ, так и за счет прямых межклеточных взаимодействий. Большую роль в этом контакте могут играть поверхностные гликопротеины эпителия эндометрия и поверхности трофобласта. Различные исследования дали большое число подтверждений теории о том, что поверхностные углеводы играют важную роль в межклеточном взаимодействии и адгезии и в определении ростовых характеристик эмбриональных и опухолевых клеток. Возможно, что сходные явления имеют место и в процессе имплантации (28). Сразу после растворения покровов бластоцисты и эндометрия, возникают многочисленные интердигитации микроворсинок бластоцисты и эпителия эндометрия (65). Препаратов, отражающих эту стадию имплантации у человека, нет.
После стадии аппозиции, характеризующейся переплетением микроворсинок трофобласта и эндометрия, следует стадия адгезии, или прикрепления. Для нее характерно то, что плазматические мембраны трофобласта и эпителия эндометрия соприкасаются друг с другом на протяжении больших участков, где их разделяет узкая щель ("ущелье" — гэп-соединение), шириной меньше 200 ангстрем. Интердигитации микроворсинок постепенно сменяются ровной волнистой границей контакта плазматических мембран материнского эпителия и трофобласта. Такая последовательность более или менее характерна для всех изучавшихся видов. После образования "гэп"-соединений, впервые описанных Potts, происходит укрепление контакта с помощью десмосом: перегородчатых десмосом (septate desmosomes, Potts), плотных соединений (tight junctions, Tachi et al.), пунктирных десмосом (punctate desmosomes) и примитивных соединительных комплексов, описанных Enders и Schlafke (цит. по 65). В стадию адгезии обмен информацией между слизистой оболочкой матки и бластоцистой усиливается. Возможно, что на данной стадии имеют место и электрические взаимодействия зародыша и эндометрия. К сожалению, человеческих препаратов данной стадии имплантации тоже нет.
Следует сказать, что в экспериментах на мышах показано, что для успешной инвазии после адгезии необходимо, чтобы в полости матки, по крайней мере, в течение суток до адгезии существовали оптимальные питательные условия для бластоцисты. В этот очень важный для имплантации период происходит превращение трофэктодермы в трофобласт и приобретение бластоцистой адгезивных, миграционных и инвазивных свойств. Sherman и Matthaei показали, что если среда в этот период обогащена сверх меры аминокислотами и витаминами, адгезия бластоцисты протекает хорошо, а инвазия плохо. Авторы считают, что в приготовлении к инвазии и разрастанию трофобласта претерпевают т. н. дестабилизацию, и что для такой реорганизации необходим белковый синтез. Зародыши, развивавшиеся в среде, не содержавшей избытка аминокислот, хотя и не сразу прикреплялись к субстрату, но прикреплялись прочно, так как в отсутствие экзогенного избытка аминокислот они не могли дестабилизироваться.
Наоборот, в среде, обогащенной аминокислотами, в течение периода, необходимого для приобретения бластоцистой адгезивных свойств, в бластоцистах параллельно шли изменения, ведущие к дестабилизации. Это создавало конфликтную ситуацию между дестабилизирующими и адгезивными факторами и постоянная адгезия либо задерживалась, либо (при отсутствии сывороточного альбумина) предотвращалась. Рабочая гипотеза авторов состоит в том, что дестабилизация отражает трансформацию архитектуры трофобласта из относительно ригидной в более гибкую, благоприятствующую разрастанию после прочной адгезии (101).
Через несколько часов после адгезии начинается погружение трофобласта в слизистую оболочку матки. В морфологическом плане на пути трофобласта к кровеносным сосудам эндометрия стоит три главных препятствия: эпителий эндометрия, базальная мембрана эпителия эндометрия и эндотелий сосудов. Исследования Enders A.C. et al. по изучению имплантации у макаки резус показали, что главным сдерживающим продвижение трофобласта вглубь эндометрия фактором является базальная мембрана эпителия эндометрия, в то время как базальная мембрана эндотелия сосудов является лишь эфемерным препятствием для быстро продвигающегося трофобласта. Препаратов стадии начальной пенетрации эпителия эндометрия бластоцистой человека пока нет. У животных имеется три типа пенетрации эпителия (97):

1. Смещение маточного эпителия с базальной мембраны (крыса, мышь).
2. Слияние трофобласта с эпителием матки (кролик).
3. Проникновение отростков трофобласта между эпителиальными клетками матки (хорек).

Самым ранним препаратом имплантации бластоцисты человека является девятидневная бластоциста, полностью погрузившаяся под маточный эпителий; место имплантации запечатано сгустком. Наружный слой трофобласта превращен в синцитий, но еще не проник в сосуды матери. Два дня спустя, на одиннадцатый день, трофобласт уже проник в материнские сосуды, и трофобластные лакуны заполнены кровью. Важно отметить, что на этой стадии маточная строма проявляет очень слабую децидуальную трансформацию. Видимо, в процессе имплантации у человека децидуализация не играет сколько-нибудь важной роли и приобретает значение на более поздних стадиях (65).
Оказалось, что биохимия имплантации очень сложна и состоит из нескольких цепей взаимосвязанных реакций, действующих, возможно, по каскадному типу. Энзимы, обеспечивающие имплантацию зародыша человека пока совершенно не изучены. Поэтому в настоящее время можно говорить лишь о самых общих закономерностях. Экспериментальное изучение имплантации у многих видов показало, что в момент имплантации значительно повышается активность некоторых ферментов. Действие ферментов зародыша и матки должно быть неотъемлемой частью имплантации. Физиологическая регуляция имплантации, находящаяся под контролем стероидных гормонов, может осуществляться изменением активности протеаз и/или ингибиторов протеаз маточных тканей и зародыша.
Исследования на животных показали, что ограниченный протеолиз может быть частью таких явлений, как адгезия и инвазия бластоцисты. Полный гидролиз материнских белков, хотя и может иметь место при имплантации, является, скорее всего, не самым важным компонентом связанных с имплантацией ферментных реакций. Полный гидролиз могут осуществлять катепсины. Большинство представителей этого класса ферментов имеет оптимум в кислой среде и является типичными лизосомными ферментами. Некоторые из них были очень активны в местах имплантации (ферменты типа катепсина Е — кошка, свинья, морская свинка). Но особый интерес вызывают некоторые щелочные или нейтральные протеазы, способные действовать внеклеточно, и для которых некоторые данные позволяют предположить особую роль в инициации имплантации. Некоторые из них могут вызывать гидролиз только небольшого числа пептидных связей своих физиологических субстратов, процесс известный под названием ограниченного протеолиза. Функциями ограниченного протеолиза могут быть:

1. Активация проферментов.
2. Изменение клеточной поверхности
   • изменение адгезивности;
   • влияние на клеточную миграцию;
   • изменение секреции белков.
3. Метаболическая регуляция, или митогенная активация.
4. Участие в дифференцировке клеток (27).

Экспериментальные исследования показали, что маточная среда не только не всегда благоприятна для имплантации, но даже содержит, по крайней мере, на некоторых стадиях ингибирующие имплантацию факторы, так как процессы, сходные с имплантацией, особенно инвазивный рост трофобласта, легко начинаются в эктопических местах, независимо от гормонального статуса хозяина (63). Согласно современным представлениям, начало имплантации требует особого физиологического состояния зрелости трофобласта. Зрелый трофобласт, по-видимому, потенциально инвазивен у всех видов плацентарных млекопитающих. Физиологически преобладающей ролью маточного эпителия (и маточной секреции (?)) при имплантации является скорее ингибирующая, нежели стимулирующая. Зрелый трофобласт может имплантироваться, как только ингибирующее действие эндометрия значительно снижается. Таким образом, "индукция" имплантации по сути своей является деингибицией (31).
Важную роль в имплантации играет маточная секреция. Состав маточного секрета очень сложен и включает в себя ферменты, ингибиторы ферментов, иммуноглобулины, электролиты и др. Концентрация многих компонентов маточного секрета меняется на протяжении менструального цикла. Так, например, концентрация иммуноглобулина G значительно повышается в периовуляторный период, а в секреторную фазу опять понижается, но не до уровня пролиферативной фазы. Концентрация иммуноглобулина А повышается в периовуляторную фазу и понижается в секреторную. Уровень aльфа-1-антитрипсина и aльфа-1-антихимотрипсина повышается в периовуляторную фазу и снижается в секреторную фазу (99, 114).